Profilassi antitrombotica nel paziente COVID

[annaguida]

Salve a tutti
Ho notato una certa discrepanza tra le raccomandazioni dell ISTH recentemente pubblicate e i protocolli di diversi ospedali nel dosaggio dell EBPM in profilassi nei pazienti COVID

[mmarietta]

Buongiorno annaguida, e grazie per il contributo.
Quello della profilassi dei pazienti COVID-19 è un problema molto sentito e discusso, di difficile soluzione in questo momento per la difficoltà di conciliare i tempi ristretti dell'emergenza che viviamo con quelli necessariamente più lunghi della ricerca di evidenze scientifiche.
I Colleghi impegnati in prima fila parlano di pazienti ipercoagulabili, anche se i dati oggettivi a supporto non sono così solidi, a parte il valore del dimero che però sappiamo bene essere un esame un po' "scivoloso".
Al momento, pur tenendo in gran conto queste osservazioni sul campo, penso che non si possano raccomandare di default dosi di EBPM diverse da quelle registrate per la profilassi del paziente internistico, con alcuni aspetti però che meritano discussione, come ad esempio: per quanto tempo? solo se il paziente è ricoverato o anche se è allettato ma a domicilio?
Abbiamo bisogno di dati e di studi, che tra l'altro i vari CE autorizzano con procedure molto più rapide del consueto.
Anche questo è un aiuto...

[Vittorio Pengo]

Diciamo che c'è molta confusione. Le linee guida degli infettivologi italiani dicono una cosa ISTH un'altra, c'è una proposta di studio al vaglio AIFA che ne dice una terza. Il problema è che non abbiamo ancora un buon studio.

[Laura Contino]

Buongiorno a tutti,
raccogliendo la richiesta dei Colleghi Rianimatori del Nostro Ospedale (che ci segnalavano la presenza di circa il 60% di Embolie Polmonari nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, malgrado la profilassi con EBPM al dosaggio standard) abbiamo stilato un protocollo di profilassi e trattamento con eparina non frazionata e monitoraggio dei valori di Antitrombina. Tale protocollo è stato rapidamente approvato dalla Direzione Sanitaria ed è attivo solo da alcuni giorni. Stiamo raccogliendo i dati per una valutazione di efficacia.
La nostra opinione è che la coagulopatia in corso di COVID19 non sia riconducibile né alla CID (il D-Dimero non può essere considerato un parametro di riferimento in una patologia infiammatoria così importante!) né alla coagulopatia tipica della sepsi.
Cosa ne pensate?

[rmsanti]

buongiorno a tutti e complimenti per la bella iniziativa.
Nel nostro ospedale su 12 pazienti COVID + con polmonite interstiziale in Rianimazione 10 hanno l'embolia polmonare nonostante all'ingresso siano messi in profilassi con enoxaparina 6000 ( se peso < 60 kg) o 8000 UI/die (se peso >60 kg). I nostri Rianimatori hanno sentito i Rianimatori di Bergamo, Genova e Torino che confermano il dato. La prima considerazione è che verosimilmente l' EBPM non è efficace almeno nella posologia generalmente utilizzata a prevenire l'EP in questi pazienti. A questa si lega una seconda considerazione : è verosimilmente che sia il danno endoteliale ( da IL-6 e TNF alfa ) che attiva la coagulazione attraverso i meccanismi noti . Allora penso che l'eparina non frazionata possa essere più efficace nella prevenzione dell'EP in considerazione del fatto che è noto l'effetto protettivo dei glicosamminoglicani sull'endotelio ( diversi studi nel paziente oncologico). Inoltre i dati che stiamo raccogliendo nel nostro ospedale dimostrano che questi pazienti hanno nella maggior parte dei casi proteina C ed antitrombina normali, quindi non hanno una coagulopatia da consumo.
Altra considerazione : nell'epidemia da H1N1 si era ugualmente verificato un notevole aumento delle EP nei pazienti con polmonite interstiziale, la patogenesi potrebbe essere simile.
Nel nostro ospedale abbiamo proposto un protocollo che prevede l'utilizzo dell'eparina calcica in profilassi e dell'eparina sodica in terapia , stiamo raccogliendo dati , vi farò sapere .

[Paolo Prandoni]

Stanno girando le notizie più varie, alcune difficili da controllare. Anche e soprattutto chi non si è mai (pre)occupato del rischio tromboembolico in circostanze infettive ora vede solo questo. Vorrei ricordare che le infezioni polmonari (tutte, senza eccezioni) comportano in assenza di adeguata protezione: 1) un rischio di tromboembolismo venoso (TEV) paragonabile a quello degli interventi ortopedici. In recenti studi ben condotti uno stato infettivo precedeva un ricovero per TEV in oltre il 50% dei casi, e la percentuale era più alta se si faceva riferimento alle sole infezioni polmonari; nel contesto specifico la complicanza prende quasi sempre la connotazione di una embolia polmnare isolata, cioè non associata a TVP, molto probabilmente perchè lo stimolo trombogeno si genera 'in loco'; 2) un rischio di frequenza inferiore, ma non sottovalutabile per la sua gravità, di complicanze tromboemboliche arteriose (IMA, ictus, embolie arteriose periferiche, morti cardiovascolari improvvise); 3) più in generale il rischio elevato di una coagulopatia che sotto certi aspetti assomiglia alla CID, anche se per altri ne differisce, e che può occasionalmente sfociare in complicanze emorragiche anche gravi. Coloro che, disattendendo le attuali conoscenze e le linee guida, hanno cominciato a somministrare eparina a dosaggi terapeutici sin dall'inizio del ricovero, ancor prima che si delineassero delle complicanze, hanno secondo me commesso una imprudenza.

Quello che dovrebbe essere fatto subito, sin dall'inizio del ricovero (il paziente che rimane a casa non ha bisogno di nulla) è una adeguata tromboprofilassi. Come? Il farmaco più comunemente raccomandato ed usato nel nostro paese è l'enoxaparina (4000 U/die, aumentabili a 6000 negli individui obesi). Da alcuni rilievi che stanno arrivando sia da singoli colleghi che da strutture ospedaliere sembra però che il farmaco non conferisca con sistematicità quel grado di protezione che ci si aspetterebbe. E' verosimile che ciò accada. Lo stimolo trombotico è forte, l'eparina ha una copertura che non va oltre le 14-16 ore. Aumentare però indiscriminatamente il dosaggio a tutti non mi sembra la risposta adeguata. Ricordiamoci che c'è un gruppo di farmaci registrati per questa indicazione che ha soverchiato per efficacia l'eparina a basso pm in tutti i confronti diretti effettuati nelle circostanze ad alto rischio tromboembolico, a cui pochi giorni fa si è aggiunta anche la prevenzione del TEV nella chirurgia minore degli arti inferiori (PRONOMOS, N Engl J Med del 29/3): gli inibitori del Xa, comprensivi sia dei ben noti farmaci orali che del fondaparinux alla dose di 2,5 mg/die (riducibili ad 1,5 nell'insufficienza renale grave). Il fondaparinux condivide con i DOAC la capacità potente e selettiva di inibire il Xa, ha una copertura stabile H24, non interferisce con le piastrine e non ha interferenze (a differenza dei DOAC) con gli agenti antivirali. Questa mi sembra una risposta più logica dell'aumento indiscriminato dell'eparina a basso pm. E soprattutto ha un fondamento letterario e scientifico forte, ed è registrato per questa indicazione.

Se però il paziente ha già sviluppato (o perchè non adeguatamente profilassato o nonostante una adeguata profilassi) una coagulopatia
(subclinica o clinica), la risposta non può che essere (in assenza di controndicazioni) l'impiego di eparina a dosaggi (sub)terapeutici. Dato che
in queste circostanze si verifica una potente generazione intravascolare di trombina, la risposta adeguata non può essere un inibitore del Xa. Io impiegherei l'eparina standard a dosi (sub)terapeutiche, dato che il suo potenziale antitrombinico supera quello dell'eparina a basso pm (facendo attenzione alle piastrine!). E non dimenticherei di misurare l'antitrombina, provvedendo (laddove possibile) ad una integrazione della stessa nei casi di carenza, che può minare anche l'efficacia dell'eparina (dato che ne rappresenta il cofattore).

Però 'primum' profilassare subito in modo adeguato. Una iniziativa che sta coinvolgendo parecchi ospedali in Italia è partita con lo scopo di
confrontare quanto accaduto sinora con enoxaparina con quanto accadrà d'ora in avanti con fondaparinux (il classico studio pre/post). Chi decidesse di aderire è pregato di contattarmi.

Un caro saluto ed augurio a tutti i colleghi
Paolo Prandoni
prandonip@gmail.com

[Tripodi]

Buongiorno a tutti,
raccogliendo la richiesta dei Colleghi Rianimatori del Nostro Ospedale (che ci segnalavano la presenza di circa il 60% di Embolie Polmonari nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, malgrado la profilassi con EBPM al dosaggio standard) abbiamo stilato un protocollo di profilassi e trattamento con eparina non frazionata e monitoraggio dei valori di Antitrombina. Tale protocollo è stato rapidamente approvato dalla Direzione Sanitaria ed è attivo solo da alcuni giorni. Stiamo raccogliendo i dati per una valutazione di efficacia.
La nostra opinione è che la coagulopatia in corso di COVID19 non sia riconducibile né alla CID (il D-Dimero non può essere considerato un parametro di riferimento in una patologia infiammatoria così importante!) né alla coagulopatia tipica della sepsi.
Cosa ne pensate?

Anch'io tendo a pensare che la coagulopatia non sia riconducibile a una CID. O quanto meno, non a una CID con coagulopatia da consumo. PT e APTT sono quasi normali, ma quello che più conta, il fibrinogeno è aumentato e anche le piastrine lo sono. A conforto della CID c'è solo il D Dimero. Mi sembra troppo poco.

[annaguida]

Considerando che molto spesso all ingresso in ospedale i pazienti fanno RXTorace o HRTC è possibile che una quota parte della “inefficacia” dell EBPM sia dovuta al fatto che in realtà le trombosi sono già presenti nel momento in cui si manifesta l’insufficienza respiratoria ma vengono solo diagnosticate in un secondo momento? E assunto il ruolo preminente della risposta infiammatoria nella severità della malattia che outcome hanno i pazienti che fanno tocilizumab ed EBPM a dose profilattica in termini di incidenza di trombosi?
Grazie a tutti per la stimolante discussione

[Tripodi]

buongiorno a tutti e complimenti per la bella iniziativa.
Nel nostro ospedale su 12 pazienti COVID + con polmonite interstiziale in Rianimazione 10 hanno l'embolia polmonare nonostante all'ingresso siano messi in profilassi con enoxaparina 6000 ( se peso < 60 kg) o 8000 UI/die (se peso >60 kg). I nostri Rianimatori hanno sentito i Rianimatori di Bergamo, Genova e Torino che confermano il dato. La prima considerazione è che verosimilmente l' EBPM non è efficace almeno nella posologia generalmente utilizzata a prevenire l'EP in questi pazienti. A questa si lega una seconda considerazione : è verosimilmente che sia il danno endoteliale ( da IL-6 e TNF alfa ) che attiva la coagulazione attraverso i meccanismi noti . Allora penso che l'eparina non frazionata possa essere più efficace nella prevenzione dell'EP in considerazione del fatto che è noto l'effetto protettivo dei glicosamminoglicani sull'endotelio ( diversi studi nel paziente oncologico). Inoltre i dati che stiamo raccogliendo nel nostro ospedale dimostrano che questi pazienti hanno nella maggior parte dei casi proteina C ed antitrombina normali, quindi non hanno una coagulopatia da consumo.
Altra considerazione : nell'epidemia da H1N1 si era ugualmente verificato un notevole aumento delle EP nei pazienti con polmonite interstiziale, la patogenesi potrebbe essere simile.
Nel nostro ospedale abbiamo proposto un protocollo che prevede l'utilizzo dell'eparina calcica in profilassi e dell'eparina sodica in terapia , stiamo raccogliendo dati , vi farò sapere .

Caro Roberto, risparmio le considerazioni sulla CID, che ho già fatto sul post di Laura Contino. A te volevo chiedere come sono stati diagnosticati i casi di EP riscontrati nel vs ospedale. In assenza di autopsie e con la difficoltà di eseguire imaging, qualcuno (soprattutto quelli che dicono di non vedere nè PVT nè EP) restano scettici al sentire questi numeri. Forse tu, ma anche altri potete aggiungere qualche info a riguardo

[mmarietta]

buongiorno a tutti e complimenti per la bella iniziativa.
Nel nostro ospedale su 12 pazienti COVID + con polmonite interstiziale in Rianimazione 10 hanno l'embolia polmonare nonostante all'ingresso siano messi in profilassi con enoxaparina 6000 ( se peso < 60 kg) o 8000 UI/die (se peso >60 kg). I nostri Rianimatori hanno sentito i Rianimatori di Bergamo, Genova e Torino che confermano il dato. La prima considerazione è che verosimilmente l' EBPM non è efficace almeno nella posologia generalmente utilizzata a prevenire l'EP in questi pazienti. A questa si lega una seconda considerazione : è verosimilmente che sia il danno endoteliale ( da IL-6 e TNF alfa ) che attiva la coagulazione attraverso i meccanismi noti . Allora penso che l'eparina non frazionata possa essere più efficace nella prevenzione dell'EP in considerazione del fatto che è noto l'effetto protettivo dei glicosamminoglicani sull'endotelio ( diversi studi nel paziente oncologico). Inoltre i dati che stiamo raccogliendo nel nostro ospedale dimostrano che questi pazienti hanno nella maggior parte dei casi proteina C ed antitrombina normali, quindi non hanno una coagulopatia da consumo.
Altra considerazione : nell'epidemia da H1N1 si era ugualmente verificato un notevole aumento delle EP nei pazienti con polmonite interstiziale, la patogenesi potrebbe essere simile.
Nel nostro ospedale abbiamo proposto un protocollo che prevede l'utilizzo dell'eparina calcica in profilassi e dell'eparina sodica in terapia , stiamo raccogliendo dati , vi farò sapere .

Anch'io tendo a preferire l'eparina non frazionata nei pazienti da scoagulare completamente sia per i meccanismi di azione ricordati da Roberto sia per la possibilità di monitorare e antagonizzare. L'obiezione degli amici Intensivisti è che nei drammatici contesti dell'ICU il monitoraggio dell'eparina EV è complesso, obiezione che certamente merita considerazione ma che per contro non tiene conto del fatto che cmq questi pazienti eseguono esami almeno una volta al giorno.
Ricordo anche ai meno giovani un lavoro di Kearon del 2006 [JAMA. 2006;296:935-942] in cui UFH sc alle dosi di 250 U/kg ogni 12 ore, senza monitorare APTT, era altrettanto sicura ed efficace dell'EBPM per il trattamento iniziale del TEV...contesto certamente molto diverso, ma che può dare qualche spunto per gestire casi particolari.