Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi

        

Davide Imberti*, Domenico Prisco**

*Centro Emostasi e Trombosi, Ospedale Civile, Piacenza

** Dipartimento di Area Critica Medico-chirurgica, Università di Firenze

STUDI CLINICI CON APIXABAN CONDOTTI IN CHIRURGIA ORTOPEDICA MAGGIORE

Apixaban è stato valutato in uno studio di fase II, condotto in 1238 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva totale del ginocchio (studio APROPOS) (24). Lo studio APROPOS è uno studio di fase 2, di dose ranging, multicentrico in cui era compreso anche un braccio di confronto in aperto con warfarin (range INR 1,8-3,0). L’età media dei pazienti era di 66,7 ± 9,2 anni; inoltre, il 21,1% di essi 12 aveva un’età di almeno 75 anni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una delle 6 dosi di apixaban per via orale (5, 10 o 20 mg x 1 oppure 2,5, 5 o 10 mg x 2.) oppure lo standard di terapia secondo il regime di dosaggio in uso in US (enoxaparina 30 mg x 2, ogni 12 ore o warfarin/INR range 1,8- 3,0). In questo studio si è osservata un’incidenza di sanguinamenti maggiori nel gruppo apixaban dallo 0% per la dose 2,5 mg x 2 al 3,3% per la dose 20 mg x 1. Non si sono osservati sanguinamenti maggiori con enoxaparina o warfarin (24). Riguardo ai risultati di efficacia, lo studio ha dimostrato che per ciascuno dei 6 gruppi apixaban si è osservata una ridotta incidenza di eventi dell’endpoint primario rispetto a enoxaparina o warfarin con una riduzione del rischio relativo dal 21 al 69% se confrontati con enoxaparina e dal 53 al 82% se confrontati con warfarin. Per quanto riguarda l’endpoint primario non si è osservato un effetto dose-risposta statisticamente significativo (24). La scelta di una dose di apixaban che non si associava ad un aumento del rischio emorragico rispetto ad enoxaparina, è stata a favore delle dosi di apixaban di 2,5 mg x 2 e 5 mg x 1, con le quali si è osservata un’incidenza di sanguinamenti numericamente inferiore rispetto ad enoxaparina.

 

L’efficacia di apixaban nella profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore è stata dimostrata inoltre in tre studi clinici controllati e randomizzati di fase III di confronto con lo standard di terapia, rappresentato dalle EBPM, e nello specifico da enoxaparina (programma ADVANCE) (25-27). Per gli studi di fase III ADVANCE sono stati utilizzati disegno e metodologia simili. Tutti gli studi sono multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, double-dummy, di confronto tra apixaban e enoxaparina e sono stati condotti utilizzando lo stesso regime di dosaggio di apixaban, di 2,5 mg x 2, iniziando la terapia 12-24 ore dopo l’intervento(25-27). Più di 11.200 pazienti sono stati arruolati nel programma ADVANCE ed enoxaparina è stata utilizzata alla dose di 40 mg una volta al giorno con inizio pre-intervento negli studi ADVANCE 2 e 3 e alla dose di 30 mg ogni 12 ore con inizio post-intervento nello studio ADVANCE 1.

Gli studi ADVANCE avevano gli stessi endpoint: Endpoint primario di efficacia: composito di tutti gli eventi TEV/morte da qualunque causa. Gli eventi TEV includono tutte le TVP (sintomatica o asintomatica), e l’EP non fatale. La TVP asintomatica è stata valutata mediante venografia bilaterale ascendente mandatoria alla fine del periodo di trattamento (Intended Treatment Period), in ogni studio. Principale endpoint secondario di efficacia: TEV maggiore definito come il composito di TVP prossimale sintomatica o asintomatica, EP non fatale e morte TEV-correlata. Lo studio ADVANCE 1 ha incluso un endpoint secondario di TVP prossimale, EP non fatale e morte da tutte le cause. Altri parametri secondari di efficacia: composito di TVP sintomatica, EP non fatale, morte TEV-correlata. Il principale outcome di sicurezza era rappresentato dall’incidenza di eventi emorragici maggiori insorti dopo la prima somministrazione del farmaco e fino a 2 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio (nel periodo di terapia). 13 Gli altri outcome di sicurezza includevano il composito di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti e qualsiasi sanguinamento durante la terapia. Misure aggiuntive di sicurezza sono state le percentuali di aumento delle transaminasi epatiche e delle concentrazioni di bilirubina (misurate all’ingresso, quattro volte durante il trattamento e due volte durante il follow-up), trombocitopenia e tromboembolismo arterioso durante il trattamento o il followup (infarto del miocardio, ictus ischemico, altro tromboembolismo sistemico). La durata del trattamento è stata di 12±2 giorni (follow-up a 30 e 60 giorni), negli studi sui pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio (ADVANCE 1 e 2), e di 35±3 giorni (follow-up a 60 e 90 giorni) negli studi sui pazienti sottoposti a sostituzione dell’anca (ADVANCE 3).

 

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